껄끄러운 일만 도맡아 처리하는 청부 살인업자 토미(Tommy Spinelli: 죠 페씨 분), 그가 이번에 맡은 임무는 청부 살인한 조직원들 8명의 머리를 잘라 의뢰인에게 운반하는 일이다. 그러나 시체 머리를 사소한 물건인양 평범한 가방에 담아 가는 바람에 비행기 옆자리에 앉아있던 찰리(Charlie Pritchett: 앤디 코모 분)와 가방이 바뀌게 되고, 찰리는 이 사실을 모른채 8개의 머리가 든 가방을 들고 애인 로이(Laurie Bennett: 크리스티 스완슨 분)의 부모님과 함께 멕시코 여행길에 오른다. 가방이 바뀐 사실에 경악한 토미는 찰리의 룸메이트인 어니(Ernie Lipscomb: 데이비드 스페이드 분)와 스티브(Steve: 토드 루이소 분)를 찾아가 갖가지 기상천외한 고문을 가하며 찰리의 행방을 추궁하지만, 영문도 모르는 친구들은 토미의 고문에 시달리며 8머리 사건에 휘말리게 된다. 한편, 멋진 여행을 기대하던 찰리 일행은 가방에서 8개의 머리를 발견한 순간부터 한바탕 소동에 휩싸이게 되고, 찰리는 머리를 없애기 위해 갖은 애를 쓰지만 그럴수록 일은 꼬여만 간다. 우여곡절 끝에 찰리와 연락이 닿은 토미. 하지만 찰리로부터 머리 두개를 분실했다는 황당한 소식을 듣는다. 궁여지책 끝에 토미는 찰리의 친구들과 함께 대학병원에 보관되어 있는 냉동 인간의 머리를 잘라 찰리를 만나기 위해 멕시코로 향한다. 그러나 이들 앞에 토미를 의심한 의뢰인의 조직원이 나타나 ?i고 ?i기는 추격전이 시작되고, 공항에선 로리의 아버지가 8머리의 살인자로 몰려 체포되면서 8머리 사건은 더욱 복잡해져만 간다.