웩셀 제약회사는 밀렵꾼 짐 비커만(로버트 잉글런드)이 ‘블랙 레이크’ 야생 동물 보호구역에서 생포한 악어를 대상으로 실험을 실시한다. 열대 희귀 식물 혈난초 추출액과 아나콘다의 탈피 분비물을 혼합하여 개발한 세포 재생 화합물의 부작용을 해결하기 위한 것. 그런데 변형 세포 주사를 맞은 악어가 마취에서 깨어나면서 현장은 아수라장이 되고, 그 틈에 거대한 아나콘다와 전기 철책에 갇혀 있던 악어 떼들이 평화로운 ‘클리어 레이크’ 지역으로 향한다. 한편, 어류 & 야생 동물 관리국의 털리(코린 네멕)는 외동딸이 클리어 레이크로 엠티를 떠난다는 연락을 받는다. 그 후 리바 보안관(얀시 버틀러)을 통해 상황을 알게 된 털리는 그녀와 함께 클리어 레이크로 향한다. 그 사이 클리어 레이크에서는 악어가 여학생들을 습격하고, 곧이어 아나콘다와 악어가 맞서는 상황이 벌어지는데...