뱀파이어의 모체를 깨워 지구를 뱀파이어의 혈통으로 뒤덮으려는 음모와 그를 막기위해 나선 블레이드. 뱀파이어 지도부는 가장 큰 걸림돌인 블레이드를 제거하기 위해 최정예 조직을 만들어 블레이드를 위협하고 있다. 게다가 그의 엄청난 힘과 존재를 의심한 FBI와 SWAT까지 블레이드의 뒤를 쫒게 된다. 그러던 중 뱀파이어 지도부의 조직적이고 거대한 음모에 맞서기 위해 휘슬러의 딸 아비게일(제시카 빌)과 독자 노선을 걷던 뱀파이어 헌터 한니발 킹(라이언 레이놀즈)이 블레이드의 동료로 합세한다. 그러나 결국 수 천 년간 잠들어 있던 뱀파이어의 모체가 긴 잠에서 깨어나면서 세상은 더 큰 위기로 휩싸인다. 하지만 예전의 ‘데이워커’는 이제 ‘나이트 토커(Nightstalkers)’라 불리는 강력해진 팀으로서 뱀파이어의 가공할 침공에 맞서는데...