전국으로부터 스포츠나 학문은 물론이고 갬블, 점술, 프로그래밍 등 각종 분야의 초고교급 재능을 가진 소수의 학생들을 선발해 교육하는 특수고교에 초고교급 행운이란 명목으로 추첨을 통해 입학한 소년 나에기 마코토. 첫 등교날 그는 다른 신입생들과 함께 학교 내부에 감금을 당하고, 어디선가 나타난 정체불명의 기계 곰 모노쿠마의 명령에 따라 서로를 죽인 뒤 범인을 추리해내야 하는 살인게임을 강요받는다.
일찍이 세상을 붕괴시켰던 인류 사상 최대 최악의 절망적 사건. '초고교급의 절망'이라 불린 그들은 세계 각지에서 동시 다발 테러를 감행한다. 위의 초고교급 절망들에게 대항하기 위해 일어선 인류의 희망이 바로 '미래기관'이다. 미래기관은 초고교급의 절망들과 치열한 싸움을 펼쳤고 에노시마 쥰코의 죽음에 의해 일단락을 지은 것처럼 보였다. 그러나... 나에기 마코토가 속한 78기생은 절망의 잔당을 감쌌다는 이유로 반역죄를 뒤집어쓴다. 그리고 모노쿠마에 감금되어 목숨을 건 '살인 게임'을 강요당한다. 살아남기 위해서는 배신자를 색출하여 죽일 수밖에 없다. 죽이느냐, 죽느냐. 데스 게임의 막이 열린다. '희망이 희망을 죽인다'