전염병이 돌아 세상의 종말이 다가온 듯한 2043년, 카타리나 존스 박사는 과거에 남겨진 의문의 메시지에 따라 시간 여행이 가능한 스플린터 기계를 만들어 낸다. 하지만 운명으로 정해진 자만 시간을 여행할 수 있다. 그녀의 눈앞에 나타난 제임스 콜은 과연 운명에 맞게 과거로 돌아가 전염병을 막을 수 있을까?

전염병의 근원인 마크리지 바이러스를 없애는 데 성공했지만 미래는 바뀌지 않았다. 메신저의 존재와 더 복잡한 음모가 숨겨져 있단 것을 깨달은 존스 박사. 그녀는 시간 여행자들을 더 먼 과거로 보내 메신저와 거대한 패러독스를 막고자 한다.

제임스 콜은 12 몽키즈의 근거지인 타이탄에서 캐시를 잃고 만다. 콜은 연인을 잃은 상실감에 임무를 저버리고 존스 박사는 계속해서 목격자를 쫓는다. 정신을 차린 콜도 임무에 다시 합류하지만, 목격자의 정체를 알게 된 순간 콜과 존스 박사는 다시 멀어지고 만다. 목격자의 정체는 무엇이며 과연 그는 예언대로 세상을 멸망시킬 것인가?

목격자가 올리비아란 사실을 알게 된 제임스 콜과 존스 박사는 그녀와 타이탄을 쫓지만, 궁지에 몰리고 만다. 그러던 중에 발견하게 된 뱀과 악마의 전설 이야기. 과연 그들은 프라이머리가 남긴 메시지를 해독해 무기를 찾고 붉은 숲의 도래를 막을 수 있을 것인가?