생명을 살리기 위해 고군분투하는 개프니 시카고 병원 응급의학과 의료진과 환자들의 사연을 다룬다.

하루도 빠짐없이 정신없는 응급의학과의 나날과 의료진의 성장 및 좌절을 그린다.

바람 잘 날 없는 시카고 병원 응급실, 의료진은 환자를 살리려고 저마다 각자의 방식으로 고군분투한다.

그웬 개럿의 등장으로 개프니 시카고 병원에 변화의 바람이 불고, 특히 샤론과의 갈등은 갈수록 깊어진다. 이든과 에이프릴은 헤어진 이후에도 같은 일터에서 마주치는 것이 점점 괴로워진다. 또한 결혼을 약속한 윌과 나탈리는 서로에게 털어놓을 수 없는 일들이 자꾸만 생기면서 비밀은 쌓여만 가고, 생각지도 못한 문제에 빠지게 된다.

나탈리는 사고 이후 기억을 회복하지 못한 채 병원에 복귀하고 윌은 그런 나탈리를 걱정한다. 에이프릴과 이든은 아이를 가지려 노력하고 매기는 병원 사람들 몰래 항암 치료를 시작한다. 새로운 관계가 꽃피는 사이, 견고해 보였던 관계는 흔들린다.

전 세계를 덮친 코로나19로 개프니 시카고 병원에도 대대적인 변화가 일어나고 의료진은 혼란스러운 상황에서도 환자들을 위해 최선을 다한다. 이든은 응급의학과의 새로운 과장이 되고 윌은 임상 시험을 진행하는 등 저마다 새로운 변화에 적응하며 다양한 난관에 부딪힌다.

샤론은 윌의 복직을 조건으로 비밀 수사를 제안하고 윌은 병원에 숨은 비리를 파헤친다. 오랜 재활을 끝내고 돌아온 이든을 비롯해 비밀스러운 과거를 지닌 스티비 해머와 형사 출신인 딜런 스콧이 새롭게 합류해 바람 잘 날 없는 개프니 병원의 응급실을 이끌어 간다.

크로켓은 우연히 사고 현장에서 억만장자 잭 데이턴을 구하고, 그 인연으로 시카고 병원에 발을 들인 잭 데이턴은 병원을 첨단 의료 시술의 리더로 키우려 계획하지만, 데이턴이 내세우는 새로운 가치관은 기존의 병원 사람들과 부딪힌다. 이든은 오래된 인연을 다시 만나고 윌은 새로운 인연을 찾아가는 한편, 딘은 오랜 세월이 흘러 나타난 아들 션과 새로운 관계를 쌓아 나가려 한다.

시카고 병원에 새로운 의사들이 찾아오고, 응급실 과장인 딘은 아들인 션에게 신장을 받고 무사히 복귀한다. 샤론은 인연을 만나게 되는 한편, 전남편인 버트에게는 인생의 큰 시련이 찾아온다.