1958년 뉴욕, 어퍼 웨스트 사이드 고급 아파트에 사는 미지 메이슬의 인생은 남편과 아이들, 우아한 속죄일 기념 식사에 이르기까지 모든 것을 갖춘 듯 했다. 그러나 한 순간에 일어난 변화는 그녀를 평범한 가정주부에서 스탠드업 코미디언으로의 변신하게 만들었고, 그것이 주변의 모든 사람들에게 큰 충격으로 다가왔다. 마블러스 미세스 메이슬은 길모어걸스를 제작했던 에이미 셔먼팔라디노가 극본과 감독을 맡았다.

가스라이트에서 성공을 거둔 이후, 밋지는 소피 레논과의 문제로 코미디계의 사다리를 오르는 것이 그 어느 때보다 힘들 거라는 것을 예감하게 된다. 정식 코미디언 생활을 시작하며 밋지는 큰 타격을 입게 되고, 가족에게 사실을 털어놓아야 한다는 부담감에 더욱 힘들어한다. 특히 이 선택으로 밋지 주변의 사람들에게 파급 효과가 오게 될 테니까.

미지와 수지는 샤이와 함께 떠난 투어 인생이 화려하지만 겸허해지는 경험임을 깨닫고, 결코 잊지 못할 연예계에 대한 교훈을 얻는다. 조엘은 자신의 꿈을 좇으면서 미지를 후원하기 위해 고군분투하는 가운데, 에이브는 새로운 임무를 받아들이고, 로즈도 자신만의 재능이 있다는 걸 알게 된다.

1960년, 변화의 기운이 돌고 있다. 연기력을 갈고닦으려는 밋지는 완전한 창작의 자유가 있는 공연을 찾는다. 하지만 재능에 대한 헌신과 그녀가 찾아가는 장소 때문에 주변 가족 및 친구와 그녀 사이에 균열이 생겨난다.